Numa recente viagem, encontrei em um shopping center uma paciente que não via há muito tempo, mas da qual lembrei-me imediatamente: fibromialgia resistente a vários tratamentos, má aderência ao exercício físico. Ela me contou que estava ótima, que estava caminhando regularmente, mas o que realmente havia feito a diferença era a cannabis in natura que ela começara a usar já há algum tempo. Na despedida, ainda me disse que estava entrando com uma ação para tentar plantar cannabis em casa.
Sempre fui um cético em relação a tratamentos alternativos, embora sendo um especialista em fibromialgia (doença em que muitos destes tratamentos são utilizados). Com relação a cannabis em particular, sempre me pareceu estranho fumar uma planta para obter os efeitos terapêuticos desejados. Sempre comparei isso a mascar a casca do salgueiro para obter ácido salicílico! Além disso, tinha a ideia de que os estudos da cannabis, especialmente em dor, ainda apresentavam resultados não muito bons. Ao ver a minha paciente tão bem, fui novamente atrás da literatura para saber como estava a situação da cannabis medicinal no Brasil e no mundo, especialmente no tratamento da dor.
A cannabis é usada há muito tempo (milhares de anos, na verdade) como droga “recreativa”, e hoje está legalizada em vários países como tratamento médico, a chamada cannabis medicinal (CM), termo que usarei daqui em diante. O caminho da CM foi diferente de outras medicações, iniciando por movimentos de pacientes que estavam experimentando a planta para suas doenças, com
uma grande repercussão da mídia tradicional e mídias sociais e finalmente aprovação como medicação em vários países. Muitas vezes, houve a dificuldade de se separar os grupos que defendiam a liberação da cannabis como CM e aqueles que defendiam a liberação para uso “recreativo”. De qualquer maneira, é importante salientar que não houve para a CM um caminho com estudos fase 3, randomizados, duplo cegos, com grande número de pacientes em diferentes indicações, como acontece com outros fármacos. A aprovação da CM sempre seguiu um caminho de pressão social. Pode-se argumentar, com razão, sobre as dificuldades e/ou menor vontade das indústrias farmacêuticas de grande porte de trabalhar com a CM, por motivos regulatórios e legais mais rígidos.
O sistema endocanabinoide, com seus receptores CB1 e CB2 descritos na década de 80 e seus ligantes descobertos mais tarde, está fortemente associado com os sistemas nervosos central e periférico, mas é presente em todo o corpo, incluindo pele, ossos, articulações e o sistema hematopoiético. Ele parece ser responsável por contrabalançar o sistema de estresse agudo (lutar ou fugir), restaurando o sono, o apetite, e modulando dor e inflamação. Interessante notar que os ligantes endógenos do sistema, como anandamida e o 2-AG (2-araquidonil-sn-glicerol) são derivados do ácido araquidônico e liberados em resposta quando há injúria tecidual ou outro gatilho pré-sináptico. Quando estes compostos se ligam ao seus receptores, há redução dos sinais de dor e inflamação1.
A ciência básica (estudos pré-clínicos) realmente aponta de maneira consistente que agonistas canabinoides possuem ação anti-inflamatória e analgésica, inclusive com efeitos modificadores de doença em modelos animais de artrite reumatoide. Um alerta proveniente dos estudos pré-clínicos é a ação do sistema endocanabinoide na maturação do sistema nervoso central, com estudos demonstrando que a administração de canabinoides em animais jovens alteraram a formação de sinapses, com implicações nos animais adultos1.
Antes de passarmos à análise dos estudos clínicos, é importante a melhor definição dos termos utilizados. Canabinoides são compostos que agem no sistema endocanabinoide, e podem ser psicoativos ou não, além de poderem ser extraídos de plantas ou serem sintéticos. O extrato macerado das folhas e flores da Cannabis sativa ou da Cannabis indica é utilizado para obter os principais produtos para aplicação clínica, o delta-9-tetrahidrocanabinol (THC) e o canabidiol (CBD), mas contém cerca de 400 outros componentes. A Federação Europeia de Dor sugere que o termo cannabis medicinal seja usado quando a planta in natura é utilizada como medicação e “medicações derivadas da cannabis” quando tratar-se de derivados registrados, com concentrações de THC e CBD conhecidas (sintéticos ou não)2.
Além dos países que liberam o CM in natura, compostos aprovados em agências reguladoras, como
medicações incluem o nabiximol, uma mistura 1:1 de THC e CBD, aprovada em apresentação spray para náuseas e vômitos pós-quimioterapia. O dronabinol é um análogo sintético do THC aprovado nos EUA, Canadá, Alemanha, Austrália e Nova Zelândia para anorexia relacionada ao HIV e náuseas e vômitos pósquimioterapia. A nabilona é um canabinoide sintético,também análogo do THC, aprovado nos EUA para náuseas e vômitos pós-quimioterapia, mas usado em outros países, como o Canadá, para dor crônica. Somamse a estes compostos inúmeras apresentações como pílulas, óleos, biscoitos e pastas, com conteúdo variável de THC e canabidiol. As apresentações com alto teor de
canabidiol são utilizadas para epilepsias em crianças e foram os compostos que primeiramente tiveram sua importação aprovada pela ANVISA, principalmente pelo apelo público. A cannabis in natura também pode ter sua concentração relativa de THC e CBD modificadas através de manipulação genética.
Algumas metanálises avaliaram o impacto da CM em diversas condições dolorosas. Um deste artigos3, em 2015, abrangeu efeitos benéficos e malefícios doscanabinoides em diversas condições, selecionando 79 artigos, com somente quatro, com baixo risco de viés. As condições dolorosas e as apresentações de CM foram diferentes entre os estudos, e no geral, houve um efeito modesto na redução de dor em 30% do basal, com odds ratio de 1,41 (IC: 0,99-2,00).
Uma outra revisão sistemática4, um pouco mais recente, também avaliou o efeito da CM em vários tipos de dor. Setenta e cinco artigos foram selecionados, mas considerados pequenos e com falhas metodológicas. A conclusão foi de uma evidência limitada de benefíciosna dor neuropática, especialmente quando usadas as preparações com concentrações pré-definidas de THC e CBD (usualmente na proporção 1:1). Não houve evidência de benefício em outros tipos de dores, como dor associada à esclerose múltipla, câncer e condições dolorosas mistas. Houve uma tentativa de uma análise dos riscos do uso crônico da cannabis, que apontou para um risco aumentado de acidentes automobilísticos, sintomas de psicose e distúrbios cognitivos de curta duração.
Um estudo de 4 braços de “n-de-1” estudou THC, CBD, a combinação de CBD/THC e placebo, em 24 pacientes com dor crônica de diversas causas5. Cada paciente recebeu por uma semana cada tratamento, de maneira cega. A maioria dos pacientes achou a combinação de THC e CBD e o TCH
isolado mais eficazes e controlar a dor, e menor resposta ao CBD isolado.
Um estudo australiano6 acompanhou por quatro anos uma coorte de 1.250 pacientes com dor não-maligna em uso de opioides, para verificar o uso de cannabis ao longo do tempo, que foi de 24,3%. Pacientes que usaram cannabis apresentaram maior gravidade e impacto da dor, baixo enfrentamento e maior gravidade de transtornos de ansiedade generalizada.
A maioria dos estudos e metanálises apontam a dor neuropática como o tipo de dor com maior benefício potencial. Uma revisão Cochrane de 20187 avaliou a utilidade da CM na dor neuropática, com o critério do número necessário para tratar (NNT) para uma redução de dor de 30% e de 50%. Os 16 estudos incluídos analisaram 1.750 pacientes e o nível de qualidade foi de baixa a moderada. A CM utilizada foi o nabiximol com 10 estudos, a nabilona em 2 estudos, dois com cannabis in natura inalada e dois com dronabinol. O NNT, para uma melhora adicional de 30% e 50% foi de 11 e 20, respectivamente. Houve uma taxa alta de abandono por efeitos colaterais e o número necessário para causar dano foi de 25. Não houve evidência de efeitos colaterais graves em relação ao placebo. O autores concluíram que a maioria dos estudos apresentou um número baixo de pacientes e que o benefício da CM pode ser superado pelos seus efeitos colaterais.
O grupo de dor neuropática da IASP (Associação Internacional para Estudos da Dor) considera a CM como terceira linha de tratamento para a dor neuropática, após uma metanálise de 2015, salientando porém, um fraco nível de evidência8.
Em relação a outros tipos de dor, pequenos estudos foram feitos em dor lombar crônica (com nabilona), cefaleia por abuso de analgésicos (nabilona), dor na artrite reumatoide (nabiximol), todos com resultados negativos2.
E a fibromialgia? Em uma revisão Cochrane de 20169, apenas dois estudos foram incluídos, com risco moderado de viés e de baixa qualidade. Ambos os estudos foram com nabilona comparada com amitriptilina ou placebo. Houve discreta melhora do sono, mas sem impacto na dor ou qualidade de vida. Após esta metanálise, um estudo randomizado em pacientes com fibromialgia foi publicado, comparando 4 tipos de variedades de cannabis in natura com teores diferentes de THC e CBD (altos níveis de THC, níveis equilibrados de THC/CBD, altos níveis de CBD e uma variedade placebo sem THC ou CBD). Vinte pacientes, de maneira randomizada, fizeram uma única vaporização de cada variedade e tiveram vários parâmetros dosados nas três horas seguintes, como limiares de dor por pressão e elétricos, escores de dor espontânea, e o nível de “barato” pela medicação. Um maior número de participantes relatou uma melhora na dor induzida por pressão com a variedade de níveis equilibrados de CBD/THC (90% versus 50%, p=0,01). O nível de resposta apresentou correlação positiva com a intensidade do “barato”. Não houve diferença nas notas de dor espontâneas. Houve diferença quanto às variedades contendo THC em relação ao placebo nos limiares dor por pressão. A
maioria dos pacientes não gostou da sensação de “barato” após a inalação.
A segurança do uso de CM a longo prazo foi avaliada11 em 216 pacientes com dor crônica que foram orientados a usar um preparado com 12,5% de THC de uma maneira sistemática, e comparados com um grupo de 216 pacientes de dor crônica não maligna, não usuários de cannabis. O estudo não era
cego, e não foi possível comparar a ação da CM nestes pacientes; não houve diferença entre eventos adversos graves entre os grupos, mas sim um aumento do risco de efeitos adversos não graves. Importante notar que neste estudo, a maioria dos pacientes do grupo com medicação ativa já era usuário de cannabis.
Em pacientes com dor crônica, o foco do tratamento é a melhora da qualidade de vida e da funcionabilidade. Somente a melhora de uma escala da dor em 30 ou 50%, que é o alvo selecionado das metanálises, não reflete o que se quer para pacientes com dor crônica. Chama atenção um estudo de 201612 em que 1.000 pacientes consecutivos em uma clínica de Reumatologia do Canadá, com diversos diagnósticos, foram avaliados quanto ao uso de CM ou uso recreativo. Trinta e oito pacientes usavam cannabis, mais da metade para osteoartrite. Os usuários tendiam a ser mais jovens,
mais comumente desempregados. com uma saúde global pior do que os não usuários, utilizavam mais
opioides e 40% eram usuários recreativos previamente. Interessante salientar que a avaliação global do médico da gravidade da doença do paciente era semelhante de usuários versus não usuários. Um estudo mais recente aponta para resultados diferentes, com diminuição do uso de opioides e benzodiazepínicos e melhor estado de saúde geral. Porém, este estudo foi feito online somente
com pacientes já usando CM, sem comparação com uma população de dor crônica.
E qual é a situação atual no Brasil? Desde 2015, a ANVISA permite a importação de canabidiol e outras formas de CM, com prescrição médica, para uso pessoal, através de processo específico. Várias empresas e sites oferecem serviços de orientação e até cadastram médicos que estão prescrevendo estes compostos. Em 2017, a primeira medicação à base de CM foi aprovada para comercialização no Brasil, o nabiximol, com indicação em bula somente para espasmos musculares refratários decorrentes da esclerose múltipla. Em 2019, foram realizadas duas consultas públicas pela ANVISA, uma para o registro e monitorização de produtos de CM e outra para a permissão de cultivo de cannabis por parte de empresas farmacêuticas única e exclusivamente para fins medicinais e científicos. Existem vários casos de autorização judicial para o plantio de cannabis por associações e pacientes.
Como ficou minha opinião após esta breve revisão? Parece-me que a CM será cada vez mais disponível no Brasil, como está acontecendo em vários países. Infelizmente, estaremos em uma posição desconfortável, em que teremos que informar aos pacientes da baixa evidência científica do uso da CM, e às vezes, negar tratamento, quando ao mesmo tempo, agências reguladoras liberariam o seu uso. Uma posição elegante da Sociedade Canadense de Reumatologia14, onde a CM é liberada, aponta que o Reumatologista deve manter uma postura de procurar sempre o benefício para seus pacientes, mantendo uma posição sem julgamentos, respeitosa e empática em relação aos pacientes com dor crônica. E ao mesmo tempo assegurar a segurança dos pacientes e da sociedade. Isto é relevante, pois há evidências que a CM aumenta o risco de acidentes de trânsito e no trabalho.
A Federação Europeia para Dor2 orienta que quando utilizada a CM, a qualidade de evidência é maior para produtos orais e submucosos, seguidos de extratos por via oral e por fim, a cannabis inalada (não fumada). Deve-se evitar prescrever CM com conteúdo de THC maior do que 12,5%. Não mais que uma inalação quatro vezes ao dia deve ser utilizada, e uma triagem para o abuso de substâncias ilícitas e álcool e para a presença de ansiedade e depressão deve ser realizada, assim
como um “contrato de tratamento” formal.
Minha opinião é que o Reumatologista deve apoiar pesquisas melhor realizadas com os componentes da CM, e que o acesso a laboratórios de grande porte à matéria prima deve ser aprovado, para obtenção de componentes isolados ou em combinação. Estes, então, seriam utilizados em ensaios clínicos fase 1, 2 e 3 como qualquer componente farmacêutico. Muito me preocupa o plantio de cannabis em domicílio, pelo fato da extração dos componentes não ser feita de maneira correta e um
maior uso através de cigarros, o que não é recomendado.
Eduardo S. Paiva
Professor Adjunto Disciplina
de Reumatologia da UFPR
Diretor Científico da
Sociedade Brasileira de
Reumatologia
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texto copiado da revista Capital Reumato, páginas 9 à 13
https://drive.google.com/file/d/1o2PGj5YZ195zJPo_OU3oDiZ2pXxKj3ZA/view?usp=sharing
